Перейти к содержанию

Недостаточность дигидроптеридинредуктазы - случай острой энцефалопатии у юной пациентки из-за прекращения приема фолиновой кислоты

Материал из Викитеки — свободной библиотеки
Недостаточность дигидроптеридинредуктазы: случай острой энцефалопатии у юной пациентки из-за прекращения приема фолиновой кислоты
авторы: Maria Grazia Pappalardo, Alessandra Di Nora, Andrea Giugno, Concetta Meli, Annamaria Sapuppo, Piero Pavone, and Agata Fiumara, пер. CopperKettle (Тимеев Артём Геннадьевич)
Оригинал: англ. Dihydropyridine Reductase Deficiency: Acute Encephalopathy Related to Folinic Acid Treatment Interruption in a Girl. — Перевод созд.: 2022, опубл: 2022. Источник: мой перевод, 2023

Недостаточность дигидроптеридинредуктазы: случай острой энцефалопатии у юной пациентки из-за прекращения приема фолиновой кислоты[править]

Прочитать или скачать файл перевода в формате PDF на сайте Wikimedia Commons

Авторы: Мария Грация Паппалардо,1 Алессандра Ди Нора,1 Андреа Джуньо,1 Кончетта Мели,1 Аннамария Сапуппо,1 Пьеро Павоне2 и Агата Фьюмара3

1. Кафедра клинической и экспериментальной медицины, Катанский университет, Катания, Италия

2. Отделение клинической педиатрии, университетская больница «Поликлинико», медицинский центр имени Гаспаре Родолико, Катанский университет, Катания, Италия

3. Отделение детской неврологии и психиатрии, Кафедра клинической и экспериментальной медицины, Катанский университет, Катания, Италия

Адрес для переписки: Алессандра Ди Нора, врач, Кафедра клинической и экспериментальной медицины, Катанский университет, Via S. Sofia 78, 95123, Катания, Италия, (email: moc.liamg@aronidardnassela)

DOI: https://doi.org/10.1055/s-0042-1756661. ISSN 2699-9404

Аннотация[править]

Мы представляем описание случая острой энцефалопатии, развившейся у 12-летней девочки из-за прекращения приёма фолиновой кислоты. Пациентка поступила в наше отделение с жалобами на приступы рвоты, головную боль, раздражительность, острую спутанность сознания, эпилептические приступы, и гипотонию мышц левой ноги. На снимках, полученных методом магниторезонансной томографии (МРТ), были заметны признаки вазогенного и цитотоксического отека билатерально в области мозжечка, очаги повреждений в височно-затылочно-теменной области справа, в области височно-нижнечелюстного сустава слева, и в области таламуса справа, а также набухание извилин и сглаживание различий между белым и серым веществом мозга. Не позднее чем за 6 месяцев до поступления к нам девочка прекратила приём фолиновой кислоты. То, что клинические симптомы пациентки были связаны с церебрально фолатной недостаточностью, подтверждается результатом лабораторного анализа и наличием терапевтического ответа при возобновлении приема фолиновой кислоты, выражающегося в значительном ослаблении симптомов. Недостаточность дигидроптеридинредуктазы (ДГПР) представляет собой редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, вызываемое мутациями гена QDPR, который кодирует редуктазу хиноидного дигидроптеридина. Недостаточность ДГПР нарушает синтез тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора, играющего незаменимую роль в процессе гидроксилирования ароматических аминокислот фенилаланина, тирозина и триптофана. При отсутствии ранней терапии у пациента могут наблюдаться тяжелые неврологические нарушения, в том числе задержка развития/умственная отсталость (DD/ID), а также микроцефалия, эпилептические приступы, двигательные нарушения, детский церебральный паралич, и другие проблемы неврологического характера. Клинические и нейрорадиологические отклонения, наблюдавшиеся в представленном случае, носили необычный характер, ранее не отмечавшийся у пациентов с фолатной недостаточностью. Настоящий случай показывает, что клинические признаки и отклонения на МРТ-снимках при церебральной фолатной недостаточности могут иметь разнообразный характер, выходящий за рамки того, что описывается в научной литературе, и подтверждает необходимость непрерывного получения фолиновой кислоты пациентами, страдающими недостаточностью ДГПР.

Ключевые слова: энцефалопатия, метаболическое заболевание, генетическое заболевание

Введение[править]

Недостаточность дигидроптеридинредуктазы (ДГПР) – редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, вызываемое мутациями расположенного в локации 4p15.32 гена QDPR, кодирующего редуктазу хиноидного дигидроптеридина. Согласно литературе, у пациентов с этим заболеванием отмечаются миссенс-мутации, вставочные/делеционные мутации, и мутации сплайсинговых сайтов гена QDPR. [1, 2, 3, 4, 5, 6] Продукт этого гена – фермент ДГПР, катализирующий реакцию NADH-опосредуемого восстановления хиноидной формы дигидробиоптерина и играющий незаменимую роль в работе птерин-зависимых систем гидроксилирования ароматических аминокислот. Недостаточность ДГПР нарушает синтез тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора, незаменимого при осуществлении реакций гидроксилирования ароматических аминокислот фенилаланина, тирозина и триптофана, а их недостаточность приводит к (1) повышению концентрации фенилаланина в крови (гиперфенилаланинемия [ГФА] тип 2) и других тканях, (2) замедлению синтеза и выделения в спинномозговую жидкость (СМЖ) нейромедиаторов (дофамина и серотонина), а также к снижению концентрации фолата в СМЖ. [5, 6] Заболевание, клинические проявления которого могут наблюдаться начиная с младенческого возраста, поражает людей независимо от пола, расового либо этнического происхождения. Обнаружение гиперфенилаланинемии при неонатальном метаболическом скрининге может указывать на наличие этого метаболического заболевания, а раннее начало терапии позволяет предотвратить серьезное поражение мозга. [7] При отсутствии ранней терапии у пациента может наблюдаться ряд неврологических нарушений, в том числе прогрессирующее отставание в развитии, микроцефалия, эпилептические приступы, нарушения речи, двигательные нарушения, а также спастическая диплегия либо тетрапарез. [8, 9, 10, 11] Недостаточность ДГПР – экстремально редкое заболевание, составляющее примерно треть всех случаев недостаточности BH4, которые, в свою очередь, составляют предположительно 1-2% всех случаев гиперфенилаланинемии. [9] Уровень заболеваемости гиперфенилаланинемией оценивается в 1 случай на 4500 родившихся живыми детей, а частота развития недостаточности BH4, по данным скрининга, осуществленного в бразильском штате Минас-Жерайс, составила 2.1 человека на 1 миллион родившихся живыми детей, при этом распространенность недостаточности BH4 среди пациентов с ГФА составила 1.71%. [7] Терапия пациентов с недостаточностью ДГПР включает в себя ранние меры по снижению концентрации фенилаланина в крови посредством ограничений в диете и супплементации тетрагидробиоптерином, а также назначение метилфолата либо фолиновой кислоты и необходимых для синтеза нейромедиаторов прекурсоров – таких, как леводопа в сочетании с карбидопой и 5-гидрокситриптофан. Частью терапевтического инструментария также являются агонисты дофаминовых рецепторов длительного действия. [11, 12, 13, 14, 15]

В настоящей работе мы описываем случай 12-летней девочки, которая ранее провела несколько дней в местном отделении неотложной педиатрической помощи, поступив туда из-за двух кратковременных эпилептических приступов. Через месяц после выписки из больницы она поступила в детское отделение больницы при Катанском университете (Италия) с жалобами на приступы рвоты, головную боль, раздражительность, острую спутанность сознания, эпилептические приступы, и гипотонию мышц левой ноги. Врачам было известно о том, что пациентка с младенческого возраста получает терапию по поводу недостаточности ДГПР. Тщательный сбор анамнеза показал, что девочка с согласия родителей прекратила прием фолиновой кислоты из-за плохой переносимости не менее чем за 6 месяцев до поступления к нам. То, что клинические симптомы пациентки были связаны с фолатной недостаточностью, подтверждается результатом лабораторного анализа и наличием терапевтического ответа, выражающегося в значительном улучшении состояния, на вновь начатое лечение фолиновой кислотой.

В настоящем отчете делается упор на следующие аспекты: малая распространенность недостаточности ДГПР; необычный характер наблюдавшейся у девочки симптоматики, отличный от описываемых ранее симптомов церебральной фолатной недостаточности; подтверждение пользы применения фолатной кислоты на всем протяжении терапии недостаточности ДГПР во избежание развития дополнительных неврологических осложнений

Описание случая[править]

У родителей 12-летней пациентки, являющейся вторым ребенком в семье, не наблюдалось проблем со здоровьем, родители не состояли в кровном родстве. У семилетнего брата пациентки не отмечается проблем со здоровьем. В семейном анамнезе нет упоминаний неврологических заболеваний. Девочка родилась на 39-й неделе беременности, роды протекали без осложнений. Согласно матери, шевеления плода носили нормальный характер и во время беременности у неё не было заболеваний, сопровождавшихся лихорадкой. История болезни пациентки началась с неонатального периода, с момента обнаружения гиперфенилаланинемии (ГФА) в рамках программы неонатального скрининга на наличие наследственных болезней обмена веществ. При поступлении пациентки в неонатальное отделение при Факультете педиатрии Катанского университета было начато диагностическое обследование по поводу гиперфенилаланинемии, при этом была зафиксирована концентрация фенилаланина в сыворотке, варьирующая от 492 до 756 нмоль/л. Была диагностирована недостаточность ДГПР, осуществлен тест с нагрузкой BH4 и измерением птеринов в моче, сыворотке и спинномозговой жидкости, оценка активности ДГПР в сухой капле крови, анализ содержания продуктов метаболизма нейромедиаторов в моче и спинномозговой жидкости. Была назначена терапия, заключавшаяся в диете с ограничением фенилаланина, приеме леводопы/карбидопы (2 мг/кг/сутки), 5-гидрокситриптофана (10 мг/мл) и фолиновой кислоты (3 мг/сутки). Девочка с рождения находится под амбулаторным наблюдением бригады врачей в региональном центре терапии наследственных метаболических заболеваний, а также под наблюдением детских неврологов нашей кафедры. Физическое развитие протекало без отклонений, антропометрические показатели были лишь немного ниже возрастной нормы. Лечебные осмотры, проводившиеся по мере течения заболевания, не выявляли отклонений и патологий физического развития. Не наблюдалось патологий сердца, органов грудной клетки и брюшной полости. В возрасте двух лет была отмечена задержка нервно-психического развития, в частности, двигательных и речевых навыков. Дозировки были скорректированы соответственно возрасту. По достижении школьного возраста девочка регулярно посещала учебное заведение, но плохо преуспевала в учебе и нуждалась в поддержке. В возрасте 8 лет уровень IQ пациентки равнялся 56 баллам по Шкале Векслера для оценки интеллекта у детей (WISC-III). Согласно результатам лабораторных исследований, осуществлявшихся по ходу заболевания, у пациентки не наблюдалось отклонений в концентрации электролитов, а при анализе образцов мочи и плазмы крови не отмечалось отклонений в уровнях аминокислот, в том числе фенилаланина, пурина (плазма крови), маркерах функции щитовидной железы, маркерах целиакии, концентрации сиалотрансферрина.

Рисунок 1. Система реакций, связанных с гидроксилированием фенилаланина. BH4 – тетрагидробиоптерин; ГТФ – гуанозинтрифосфат. (Воспроизведено с разрешения van Spronsen et al.[13])

В возрасте 12 лет девочка поступила в отделение неотложной педиатрической помощи местной больницы в связи с внезапным началом афебрильных фокальных эпилептических приступов длительностью по несколько минут, перед которыми девочка испытывала головную боль с локализацией в лобной области. Через 2 часа приступы возобновились, имели такую же длительность, по несколько минут, и разрешились спонтанно. Компьютерная томография (КТ) не выявила отклонений, а на ЭЭГ-записи наблюдалась базовая тета-активность частотой от 5 до 6 Гц в задних областях; при гипервентиляции – высокоамплитудная активность, равно как и при ритмической фотостимуляции на частоте 20 Гц, в задней области билатерально. Был назначен леветирацетам в начальной дозировке 500 мг/сутки (18 мг/кг/сутки), после чего пациентка была выписана из госпиталя в удовлетворительном состоянии. Примерно через месяц девочка явилась на приём по поводу впервые внезапно развившихся эпизодов острого помутнения сознания с тошнотой и головной болью, и вновь развившимися эпилептическими приступами, длящимися по несколько минут, и была направлена в Факультет педиатрии при Катанском университете (Италия). Общее состояние здоровья девочки при поступлении было неудовлетворительным: время наполнения капилляров – 2 секунды; при этом вес – 27 кг, рост – 132 см, окружность головы – 49 см: данные параметры не превышали третьего процентиля. При физическом осмотре наблюдалась спутанность сознания, неудовлетворительное поведенческое взаимодействие, отсутствие судорог. Когда ей задавали вопросы, девочка отвечала слабым, глухим голосом. Не отмечалось патологии черепных нервов. Девочка была не в состоянии ходить без поддержки из-за гипотонии мышц нижней части левой ноги. Менингеальные знаки отсутствовали, присутствовали оживленные коленные рефлексы. Не было выявлено отклонений в ходе рутинных лабораторных анализов, включавших анализ на электролиты, на содержание аминокислот в плазме крови и моче, на витамин B12, органические кислоты, маркеры функции щитовидной железы и маркеры целиакии, сиалотрансферрин, пурин плазмы, общий холестерин. Были получены нормальные результаты анализов, входящих в диагностическую панель системной красной волчанки, а также анализов на содержание протеинов C и S, на лейденовскую мутацию фактора V, антифосфолипидные антитела, антитромбин III, анализов коагуляционного профиля, анализов на маркеры воспаления, и общего анализа мочи. Концентрация фенилаланина (ФА) в плазме составляла 56 нмоль/л (норма: 25-100 нмоль/л), фолата – 7.5 нмоль/л (норма: 3.89-26.8 нмоль/л). Исследование спинномозговой жидкости дало следующие результаты: посев ликвора в норме (отрицателен), фенилаланин – 60 нмоль/л (норма: 23-95 нмоль/л), 5-5-гидроксииндолуксусная кислота (ГИУК) – 34 нмоль/л (норма: 84-360 нмоль/л), гомованилиновая кислота (ГВК) – 86 нмоль/л (норма: 140-780 нмоль/л), 5-MTHF – 97 нмоль/л (норма: 150-170 нмоль/л), BH4 – 24 нмоль/л (норма: 18-40 нмоль/л), и N-PHA – 22 нмоль/л (норма: 5-25 нмоль/л). Отоакустическое обследование, равно как и электрокардиография (ЭКГ) и эхокардиография, не выявили патологий. Повторная электроэнцефалограмма показала средневыраженное фокальное замедление, локализующееся в центрально-височной области слева и височно-затылочной области справа, и генерализованную медленноволновую активность. Магниторезонансная томография (МРТ) мозга выявила наличие областей измененного сигнала билатерально на уровне мозжечка с ограничением диффузии, что характерно для вазогенных и цитотоксических отёков. Также очаги повреждений, демонстрирующие изменение сигнала, были отмечены в височно-затылочно-теменной области справа, при этом отмечалась отёчность извилин и скрадывание различий между белым и серым веществом, в височно-челюстной области слева, и в области таламуса справа (рисунки 2A-C). Принимая во внимание факт прерванного приема фолиновой кислоты, о котором стало известно от родственников пациентки и который был подтвержден результатами лабораторного исследования, и исключив инсульт из ряда возможных причин появления очагов на МРТ-снимках, было решено назначить новый курс фолиновой кислоты внутривенно (с начальной дозировкой 10 мг/сутки с последующим повышением до 15 мг/сутки перорально) в сочетании с дексаметазоном. На фоне этой терапии было отмечено прогрессирующее улучшение состояния. Также была повышена суточная дозировка леветирацетама. Не наблюдалось головных болей, приступов рвоты, эпилептических судорог и иных неврологических знаков, при этом отмечалось прогрессирующее улучшение состояния сознания, а также снижение гипотонии мышц нижней части левой ноги, пусть и с остаточным снижением чувствительности. Новое МРТ-сканирование мозга, осуществленное через 2 месяца после поступления в больницу, показало значительное уменьшение ранее выявленных очагов поражения (рисунки 3A-С). При контрольном обследовании через год клиническое состояние девочки было удовлетворительным. Более подобных эпизодов не отмечалось. Ходьба дается пациентке без проблем, но отмечается плохая успеваемость в школе и баллы IQ остаются на ранее отмеченных уровнях.

Обсуждение[править]

Диагноз недостаточности ДГПР был поставлен нашей пациентке в неонатальном периоде благодаря выявлению гиперфенилаланинемии в рамках программы неонатального скрининга и последующему полноценному лабораторно-диагностическому исследованию, включавшему анализ образцов крови и спинномозговой жидкости. Вскоре после постановки диагноза недостаточности ДГПР девочка начала получать лечение и проходить контрольные обследования в согласии со стандартным протоколом по терапии недостаточности ДГПР. На протяжении последующих лет лечение велось эффективно, поскольку в отношении пациентки не было жалоб, за исключением жалоб на замедленный рост и плохую успеваемость в школе. Первый клинический эпизод случился в возрасте 12 лет в виде внезапного приступа головной боли и фокального эпилептического приступа, длившегося несколько минут. Приступ не предварялся повышением температуры тела. За первым приступом последовал второй, аналогичный по характеру. Первоначально клинические проявления и характер ЭЭГ указывали на возможное наличие фокальной эпилепсии. Месяц спустя возникли новые клинические проявления – с признаками острой энцефалопатии и головной болью, рвотой, спутанностью сознания и эпилептическими приступами, в связи с чем девочка поступила в детское отделение больницы при Катанском университете. Диагноз острого артериального ишемического либо тромбогеморрагического инсульта был исключен благодаря МРТ-сканированию мозга и негативному результату лабораторного теста, специфичного к этому состоянию. Предоставленная родителями информация о том, что девочка прервала прием фолиновой кислоты, а также результаты назначенных впоследствии анализов крови и спинномозговой жидкости позволили нам разобраться в причинах отмеченных у пациентки нарушений.

Рис. 2. (A-C) МРТ-снимки, ассоциированные с острыми неврологическими симптомами.
Рис. 3. (A-C) МРТ-снимки, полученные после возобновления приема фолиновой кислоты и коррекции противоэпилептической терапии.

Раннее начало терапии и её корректность крайне важны для пациентов с недостаточностью ДГПР, поскольку задержка лечения либо неподобающее лечение могут привести к развитию тяжелых неврологических нарушений, в том числе к задержке развития/умственной отсталости (ЗР/УО), микроцефалии, развитию эпилептических приступов, двигательных нарушений, церебрального паралича и других неврологических нарушений. Bozaci et al [12] представили описание девяти пациентов, из которых трое имели недостаточность ДГПР, а шестеро – недостаточность BH4. Все три случая недостаточности ДГПР были отмечены у девочек. Одна из них (пациентка 7) была направлена на осмотр в возрасте 18 месяцев в связи с нарушением походки, а к моменту последнего визита у нее наблюдалась гипотония, эпилептические приступы, и легкая умственная отсталость. У другой (пациентка 8) отмечались задержка развития и легкая умственная отсталость. При повышении уровней фенилаланина (ФА) у неё ухудшались гиперсаливация, апатия, дизартрия и нарушения походки, особенно при концентрациях ФА, превышающих 6 мг/дл. У третьей девочки (пациентка 9) в 9-летнем возрасте была диагностирована умственная отсталость и эпилептические приступы, отмечена неспособность поддерживать положение стоя, ходить и даже сидеть без поддержки. Miladi et al [16] представили описание семи членов большой семьи, страдавших недостаточностью ДГПР. От заболевания в семье скончалось пятеро детей в возрасте от 3 до 7 лет – девочка и её четыре брата. Согласно нейропатологическому исследованию, у девочки была выявлена диффузная демиелинизация, охватывающая все белое вещество мозга, и губчатая вакуолизация клеток субталамических ядер, верхних ножек мозжечка и тегментальных трактов ствола мозга. Передневнутренняя часть скорлупы была полностью охвачена некрозом, в этой области наблюдалась практически полная потеря нервных клеток. В области, пораженной некрозом, также была отмечена пролиферация сосудов и кальцификация стенок артерий малого, среднего и большого диаметра, а также диффузное распространение перикапиллярных и изолированных калькосферитов.

Клинические и нейрорадиологические нарушения, отмеченные в описываемом случае, носили необычный характер. У девочки наблюдались симптомы острой энцефалопатии, а на МРТ-снимках мозга были заметны диффузные очаги поражения с картиной вазогенного и цитотоксического отёков, отёчность извилин, скрадывание различий между белым и серым веществом. Нарушения также были отмечены в области мозжечка билатерально. Сниженная концентрация фолата в спинномозговой жидкости пациентки, а также факт улучшения клинического состояния и результатов сканирования мозга после возобновления приема фолиновой кислоты указывают на весьма вероятную связь наблюдавшихся у девочки клинических симптомов с развитием церебральной фолатной недостаточности. Хорошо известно, что фолат играет важную роль в формировании миелиновой оболочки аксонов в головном мозге – подтверждением служит то, что при церебральной фолатной недостаточности у пациентов развивается ряд неврологических симптомов. [17, 18, 19] Признаки, обнаруживаемые при нейрорадиологических обследованиях у не получающих терапию пациентов с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы, обычно включают атрофию мозга, кальцификацию базальных ядер, изменения белого вещества мозга, расширение желудочков, наличие очагов пониженной плотности, и глобальные признаки демиелинизации. [20] Woody et al [21] опубликовали сообщение о ребенке с недостаточностью ДГПР, проявившейся эпилептическими приступами и прогрессирующей кальцификацией базальных ядер и других подкорковых структур. Назначение фолиновой кислоты позволило добиться отличного контроля эпилептических приступов, что указывало на прямой либо косвенный противосудорожный эффект препарата. Sugita et al [22] описали двух сиблингов с гиперфенилаланинемией на фоне недостаточности ДГПР. Сиблингам было назначено МРТ- и КТ-сканирование мозга. На МРТ-снимках были отмечены изменения белого вещества мозга, а на КТ-снимках – характерные очаги кальцификации в базальных ядрах и субкортикальных структурах билатерально. У 16-летнего мальчика с недостаточностью ДГПР на снимках МРТ в режиме последовательности инверсии-восстановления с подавлением сигнала жидкости (FLAIR) были видны области повышенной интенсивности сигнала в глубоких задних и фронтальных отделах белого вещества билатерально. [23] На коронарной проекции в режиме FLAIR был выявлен повышенный сигнал в пирамидных трактах. У пациента наблюдалась умеренная задержка развития, паркинсонизм и спастический паралич.

У нашей пациентки отказ от продолжения приема фолиновой кислоты привел к развитию неврологической дисфункции, проявляющейся острой энцефалопатией и сопровождающейся рядом тяжелых симптомов, включая эпилептические приступы. Назначение фолиновой кислоты привело к значительному улучшению в плане клинических симптомов и результатов сканирования. Описанный пример показывает, что клинические проявления и отклонения на МРТ-снимках при церебральной фолатной недостаточности могут носить разнообразный и необычный характер, непохожий на описания в научной литературе, и подтверждает необходимость непрерывного приёма фолиновой кислоты пациентами, страдающими недостаточностью ДГПР.

Примечания[править]

Конфликты интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Опубликовано в интернете 19 сентября 2022 года. doi: 10.1055/s-0042-1756661

Русский перевод: Тимеев Артем Геннадьевич, Екатеринбург, май 2023, cukettle@gmail.com

Список литературы[править]

1. Ponzone A, Spada M, Ferraris S, Dianzani I, de Sanctis L. Dihydropteridine reductase deficiency in man: from biology to treatment. Med Res Rev. 2004;24(02):127–150. [PubMed] [Google Scholar]

2. Li N, Yu P, Rao B. Molecular genetics of tetrahydrobiopterin deficiency in Chinese patients. J Pediatr Endocrinol Metab. 2018;31(08):911–916. [PubMed] [Google Scholar]

3. Dahl H H, Hutchison W, McAdam W, Wake S, Morgan F J, Cotton R G. Human dihydropteridine reductase: characterisation of a cDNA clone and its use in analysis of patients with dihydropteridine reductase deficiency. Nucleic Acids Res. 1987;15(05):1921–1932. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

4. Blau N, Bonafé L, Thöny B.Tetrahydrobiopterin deficiencies without hyperphenylalaninemia: diagnosis and genetics of dopa-responsive dystonia and sepiapterin reductase deficiency Mol Genet Metab 200174(1–2):172–185. [PubMed] [Google Scholar]

5. Dianzani I, de Sanctis L, Smooker P M. Dihydropteridine reductase deficiency: physical structure of the QDPR gene, identification of two new mutations and genotype-phenotype correlations. Hum Mutat. 1998;12(04):267–273. [PubMed] [Google Scholar]

6. Howells D W, Forrest S M, Dahl H H, Cotton R G. Insertion of an extra codon for threonine is a cause of dihydropteridine reductase deficiency. Am J Hum Genet. 1990;47(02):279–285. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

7. Souza C AA, Alves M RA, Soares R DL. BH 4 deficiency identified in a neonatal screening program for hyperphenylalaninemia . J Pediatr (Rio J) 2018;94(02):170–176. [PubMed] [Google Scholar]

8. Furujo M, Kinoshita M, Ichiba Y, Romstad A, Shintaku H, Kubo T. Clinical characteristics of epileptic seizures in a case of dihydropteridine reductase deficiency. Epilepsy Behav Case Rep. 2014;2:37–39. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

9. Opladen T, Hoffmann G F, Blau N. An international survey of patients with tetrahydrobiopterin deficiencies presenting with hyperphenylalaninaemia. J Inherit Metab Dis. 2012;35(06):963–973. [PubMed] [Google Scholar]

10. van Spronsen F J, Huijbregts S C, Bosch A M, Leuzzi V.Cognitive, neurophysiological, neurological and psychosocial outcomes in early-treated PKU-patients: a start toward standardized outcome measurement across development Mol Genet Metab 2011104(Suppl):S45–S51. [PubMed] [Google Scholar]

11. Coughlin C R, II, Hyland K, Randall R, Ficicioglu C. Dihydropteridine reductase deficiency and treatment with tetrahydrobiopterin: a case report. JIMD Rep. 2013;10:53–56. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

12. Bozaci A E, Er E, Yazici H. Tetrahydrobiopterin deficiencies: lesson from clinical experience. JIMD Rep. 2021;59(01):42–51. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

13. van Spronsen F J, van Wegberg A M, Ahring K. Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(09):743–756. [PubMed] [Google Scholar]

14. Porta F, Ponzone A, Spada M. Long-term safety and effectiveness of pramipexole in tetrahydrobiopterin deficiency. Eur J Paediatr Neurol. 2016;20(06):839–842. [PubMed] [Google Scholar]

15. Shintaku H. Disorders of tetrahydrobiopterin metabolism and their treatment. Curr Drug Metab. 2002;3(02):123–131. [PubMed] [Google Scholar]

16. Miladi N, Larnaout A, Dhondt J L, Vincent M F, Kaabachi N, Hentati F. Dihydropteridine reductase deficiency in a large consanguineous Tunisian family: clinical, biochemical, and neuropathologic findings. J Child Neurol. 1998;13(10):475–480. [PubMed] [Google Scholar]

17. Molero-Luis M, Serrano M, O'Callaghan M M. Clinical, etiological and therapeutic aspects of cerebral folate deficiency. Expert Rev Neurother. 2015;15(07):793–802. [PubMed] [Google Scholar]

18. Pope S, Artuch R, Heales S, Rahman S. Cerebral folate deficiency: analytical tests and differential diagnosis. J Inherit Metab Dis. 2019;42(04):655–672. [PubMed] [Google Scholar]

19. Gordon N. Cerebral folate deficiency. Dev Med Child Neurol. 2009;51(03):180–182. [PubMed] [Google Scholar]

20. International Working Group on Neurotransmitter related Disorders (iNTD) . Opladen T, López-Laso E, Cortès-Saladelafont E. Consensus guideline for the diagnosis and treatment of tetrahydrobiopterin (BH 4 ) deficiencies . Orphanet J Rare Dis. 2020;15(01):126. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

21. Woody R C, Brewster M A, Glasier C. Progressive intracranial calcification in dihydropteridine reductase deficiency prior to folinic acid therapy. Neurology. 1989;39(05):673–675. [PubMed] [Google Scholar]

22. Sugita R, Takahashi S, Ishii K. Brain CT and MR findings in hyperphenylalaninemia due to dihydropteridine reductase deficiency (variant of phenylketonuria) J Comput Assist Tomogr. 1990;14(05):699–703. [PubMed] [Google Scholar]

23. Takahashi Y, Manabe Y, Nakano Y. Parkinsonism in Association with Dihydropteridine Reductase Deficiency. Case Rep Neurol. 2017;9(01):17–21. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]